Keytruda: el medicamento que factura tanto como Zara y genera debate sobre la duración de las patentes | Sociedad

La reciente publicación de los resultados de 2024 de la multinacional Merck, que opera como Merck Sharp & Dohme (MSD) fuera de Estados Unidos, ha revelado un dato insólito en la historia de la industria farmacéutica. Las ventas del medicamento Keytruda, un anticuerpo monoclonal indicado frente a varios tipos de cáncer, alcanzaron los 29.500 millones de dólares (27.300 millones de euros) tras crecer un 18% el año pasado. Nunca antes un medicamento había llegado a cotas similares, que pulverizan el récord —en su día considerado inalcanzable— de 19.950 millones fijado por el Humira de Abbvie en 2022. Para poner la cifra en contexto, el Keytruda factura tanto como el gigante de la moda Zara o el producto interior bruto (PIB) de países como Senegal o Islandia.“Es un medicamento que ha obligado a repensar cómo financiar algunos tratamientos en la sanidad pública. El sistema no estaba preparado para una terapia que pudiera alcanzar estas dimensiones”, afirma Sandra Flores, miembro de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) y jefa de este servicio en el Hospital Virgen del Rocío (Sevilla). Una de las claves del éxito del pembrolizumab —nombre del principio activo del Keytruda— es su capacidad para actuar frente a distintos tumores. Esto ha llevado a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) a aprobar 30 indicaciones frente a 15 tipos de cáncer, de las que 18 están por ahora financiadas en la sanidad pública.Y aunque hoy pueda sorprender, hubo un día a principios de la pasada década en el que la molécula estuvo a punto de ser tirada a la papelera. Cuando Merck compró en 2009 la farmacéutica Schering-Plough para hacerse con terapias como la ezetimiba, indicada frente al colesterol, también adquirió sin prestarles importancia otros fármacos pendientes de desarrollar, como el pembrolizumab, que habían llegado a manos de Schering-Plough dos años antes al comprar otra empresa, Organon BioSciences. Según publicó Forbes en 2017, el fármaco figuraba tan abajo en la lista de prioridades de Merck que la compañía lo incluyó en un listado de moléculas descartadas a las que iba a intentar poner a la venta.“Lo que ocurrió entonces fue una casualidad que, vista ahora, resulta muy llamativa. BMS [otra farmacéutica] publicó resultados esperanzadores de dos anticuerpos similares, ipilimumab y nivolumab [comercializados luego con las marcas Yervoy y Opdivo]y Merck se dio cuenta de que el pembrolizumab, después de todo, quizá sí que tenía algún potencial”, explica Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (Barcelona).Gregory J. Carven, uno de los inventores del Keytruda.Gregory Carven había sido uno de los inventores del fármaco en Organon y explica otra paradoja en la historia del fármaco. “Nuestro programa estaba enfocado en realidad hacia las enfermedades autoinmunes, como la artritis, no al cáncer. Queríamos reducir la inflamación y la respuesta del sistema inmune de estos pacientes”, responde por escrito a EL PAÍS. En realidad, admite, acabaron descubriendo lo contrario: “Encontramos anticuerpos que aumentaban las respuestas inmunes, cambiamos de objetivo y nos volcamos en el cáncer”, cuenta el investigador.La inmunoterapia ha revolucionado en los últimos 15 años la oncología, pero los primeros pasos no fueron fáciles. “Un desafío importante fue el clima general sobre estos medicamentos en aquellos momentos. Antes del éxito del PD-1, la mayor parte del sector no estaba interesado en utilizar el sistema inmune frente al cáncer debido a fracasos previos de otros medicamentos”, recuerda Carven.El PD-1 es una proteína que se encuentra en la superfície de las células T del sistema inmuniutario. Activarla sirve para impulsar la respuesta inmune contra las células cancerosas, pero estas cuentan con otra proteína, el PDL-1, que se une a la anterior y actúa como un freno, logrando al tumor evadir así las defensas del organismo. “El pembrolizumab consigue evitar que las dos proteínas interactúen, lo que hace que el sistema inmunitario siga reconociendo a las células malignas y las siga atacando”, cuenta Tabernero.Merck considera que el fármaco tiene aún mucho recorrido por delante, según un portavoz. “[El] pembrolizumab ha redefinido el tratamiento de ciertos tipos de cáncer [y] esperamos lograr más innovación para los pacientes en los próximos años. Actualmente, contamos con el programa de investigación clínica en inmunooncología más amplio de la industria, con más de 1.600 ensayos que estudian pembrolizumab en una gran variedad de tipos de cáncer y contextos de tratamiento”,En 2010, sin embargo, la compañía se topó con un problema que parecía insuperable: el retraso de años que acumulaba respecto a BMS y sus investigaciones sobre el ipilimumab y el nivolumab. Esto llevó a Merck a adoptar un enfoque revolucionario en el desarrollo del fármaco, incluyendo a más de 1.300 enfermos con distintos tipos de cáncer en la fase 1, cuando esta siempre incluye a unos pocos pacientes con el objetivo de comprobar la seguridad de las moléculas. “Fue el ensayo en fase 1 más grande nunca hecho en oncología”, confesó a Forbes el investigador catalán Antoni Ribas, que tuvo un papel clave en esas primeras fases.Los buenos resultados llevaron a la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA) a aprobar en 2014 el Keytruda frente al melanoma en fase avanzada —la EMA lo hizo en Europa en 2015—. Pero la estrategia seguida por Merck ha permitido a la compañía ir ampliando el número de indicaciones aprobadas, lo que ha acabado siendo un rompecabezas para sistemas sanitarios como el español.Sandra Flores, jefa de servicio de Farmacia del Hospital Virgen del Rocío en Sevilla.PACO PUENTES“La ley establece que el precio inicial acordado entre el Ministerio de Sanidad y las farmacéuticas para la primera indicación debe ir reduciéndose si se aprueban otras nuevas, ya que aumenta el número de unidades compradas. El problema es este sistema ha acabado siendo impracticable con tantas indicaciones. En algunos casos podía ser incluso perverso, ya que algunas estaban destinadas a tan pocos pacientes que a la compañía podría no interesarle pedirlas si esto le iba a bajar el precio de todas. Podemos decir que el Keytruda es el primer medicamento en el que el modelo español no ha funcionado y ha habido que ir repensando cómo resolver algunas situaciones”, afirma Sandra Flores.Las ventas del Keytruda llevan desde 2020 creciendo a un ritmo cercano al 20% anual. Esta tendencia augura unas cifras de negocio superiores a los 200.000 millones de euros hasta 2031, año en el que expiran las patentes en Europa (en Estados Unidos lo harán en 2036). Inicialmente, sin embargo, estas terminaban en la UE en junio de 2028, pero Merck ha conseguido retrasarlas recurriendo a un instrumento denominado certificado complementario de protección (CCP). Esto ha llevado a muchos expertos a alertar de los enormes beneficios que durante años consiguen fármacos superventas como el Keytruda a costa de los sistemas sanitarios.Bernabé Zea, socio fundador de la consultora especializada ZBM Patents y Trademark, explica que los CCP fueron creados para “compensar” los largos procesos de desarrollo de los medicamentos: “La patentes protegen a cualquier invento durante 20 años. Pero, por poner un ejemplo, tú puedes poner a la venta una grapadora muy poco después de patentarla, mientras que un fármaco no puedes venderlo durante la primera década porque es cuando estás haciendo los ensayos clínicos y trámites regulatorios que validarán su seguridad y eficacia. Los certificados fueron creados para garantizar un periodo de exclusividad lo suficientemente largo para resultar atractivo a la industria e incentivar la investigación”.En el caso del Keytruda, los CCP han permitido extender el monopolio del que disfruta por dos años desde junio de 2028 a Julio de 2030, a los que hay que añadir seis meses —hasta enero de 2031— por la llamada extensión pediátrica, otro mecanismo que pretende incentivar la investigación en este campo a cambio de alargar las patentes. Laura Vallejo Torres, profesora de la Universidad de Las Palmas de Gran Canaria y miembro de la Asociación de Economía de la Salud (AES), considera que la primera extensión no está justificada en fármacos superventas como el del Keytruda si se tiene en cuenta otra variable: el precio.Linfocitos del sistema inmune atacan unas células cancerosas, en una imagen cedida por MerckANNE WESTON (FRANCIS CRICK INSTITUTE/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Merck)“El éxito del fármaco debería ser un incentivo a la innovación para Merck y otras empresas, pero esto no puede ser a expensas de la sostenibilidad de los sistemas sanitarios mediante precios elevados que, además, no siempre están justificados en relación a las mejoras en salud que aportan”, defiende. En opinión de esta experta, la entrada en escena de los biosimilares —el equivalente a los genéricos para este tipo de fármacos biológicos— “es esencial para la sostenibilidad del sistema y garantizar a los pacientes el acceso a la innovación futura”. Cada vial de Keytruda tiene un precio oficial de 3.566 euros, cantidad sujeta a descuentos confidenciales. Como el fármaco se aplica a dosis de 200 o 400 miligramos cada tres o seis semanas, el coste anual por paciente puede ascender a varias decenas de miles de euros.Para Zea, el problema para la competencia no está tanto en las CCP sino en otras estrategias. “Una de ellas son las llamadas redes de patentes. La original, que es la realmente innovadora, es la que primero expira. Por eso, las compañías tratan de retrasar la competencia solicitando otras relacionadas con aspectos secundarios, como formulaciones, indicaciones… que muchas veces son de dudosa validez y pretenden alargar la exclusividad. Otra estrategia es introducir cambios más o menor relevantes en el fármaco para patentar la nueva versión. En el caso del Keytruda, Merck está impulsando la versión subcutánea [la actual es intravenosa]. Si logra convencer a la clase médica de que esa versión es más conveniente que la actual, conseguirá de facto alargar el monopolio durante muchos años más ”, cuenta este experto.Según la información disponible en la web de la Asociación Española de Medicamentos Biosimilares (BioSim), actualmente hay 10 empresas desarrollando un biosimilar de pembrolizumab. Encarna Cruz, directora general de la entidad, alerta sin embargo de que esto no es lo habitual y que en casi la mitad de ocasiones no se consigue tener un biosimilar listo cuando expira la patente del fármaco original. “Desarrollar un biosimilar lleva de seis a o ocho años y requiere una inversión de 100 a 300 millones.Es una inversión no exenta de incertidumbre: en primer lugar, porque el momento de lanzamiento muchas veces se retrasa por un complejo entramado de patentes que se superponen. El Keytruda, por ejemplo, tiene 129 distintas solo en EE UU. Y en segundo lugar, porque muchas veces poco tiempo antes de que aparezca el biosimilar se comercializan nuevas versiones del original, en este caso, la vía subcutánea de Keytruda. Esto puede hacer que cuando se acaba de desarrollar el biosimilar, el mercado en que compite simplemente ya no exista porque todo el consumo se ha trasladado a las nuevas versiones”, concluye.